Enfermedad de Huntington
Colaboración: Mª Victoria Díaz Múgica (Profesora de biología) y Luisa Mª Aguiar González-Redondo
Desde que en 1953 Watson y Crick descubrieron la estructura helicoidal del
ADN, han sido muchos los avances y experimentos que han marcado hitos históricos
en la Genética Molecular y en la Ingeniería Genética.
En los últimos 25 años el desarrollo biológico se ha extendido a diferentes áreas, con lo que nuestra especie está obteniendo una serie de beneficios impensable hace un par de décadas.
En el campo de la Medicina, las aplicaciones biotecnológicas se están enfocando a descubrir procesos que intervienen en el desarrollo del cáncer; en la prevención de enfermedades infecciosas a través de nuevas vacunas; pero sobre todo en el diagnóstico y prevención de enfermedades congénitas.
Se conocen actualmente más de 5000 enfermedades debidas a una alteración en un solo gen, (en muchas de ellas la alteración afecta a un único nucleótido). Algunas se deben a alelos mutantes recesivos, como la anemia falciforme, la hemofilia, etc.; otras muchas son causadas por alelos mutantes dominantes, como el corea de Huntington o la acondroplasia.
COREA DE HUNTINGTON
En 1872 George Huntington aportó datos minuciosos sobre una peculiar enfermedad hereditaria, que él y su padre (también médico) habían observado en miembros de una misma familia.
1º. Síntomas.
Muecas extrañas son el primer aviso. A medida que la enfermedad avanza, menudean los movimientos como pasos de baile o tumbos de ebrio. La invalidez se hace más patente. Los enfermos se sienten incapaces de realizar tareas rutinarias, a la vez que ven mermadas sus funciones intelectuales; no saben organizarse.
En los estadios más avanzados aparecen la depresión y la agresividad; en los casos más graves, la demencia y la psicosis.
Este trastorno hereditario suele mostrar su virulencia en la flor de la vida, a los 30 o 40 años. Sin tratamiento eficaz, la enfermedad avanza lenta e inexorablemente hacia la incapacidad total y la muerte en 15 o 20 años.
Aunque la enfermedad afecta fundamentalmente al Sistema Nervioso Central, la mayoría de los individuos que la padecen fallecen por complicaciones cardiacas, por complicaciones respiratorias o por lesiones en la cabeza originadas por las frecuentes caídas.
Los síntomas de la enfermedad se deben a la degeneración de las células o neuronas del cuerpo estriado, una región del interior profundo del cerebro que forma parte de los ganglios basales, como se puede ver en la imagen de la derecha. En condiciones de normalidad estas neuronas funcionan apagando las señales excitadoras de la corteza motora, la estructura cerebral que dicta el movimiento. Cuando mueren, la corteza se vuelve hiperactiva, lo que permite la aparición de movimientos involuntarios.
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2º. Causa de la enfermedad.
En 1983 un extenso grupo de investigadores, entre los que destacan James Gusella y Francis S. Collins, identificaron el gen dominante causante de la enfermedad al que se denomina huntingtin. El gen se sitúa en uno de los extremos del cromosoma 4, en el brazo corto de dicho cromosoma, y codifica para una proteína de 3.136 aminoácidos llamada huntingtina.
La enfermedad está causada por un defecto genético perteneciente al grupo de las llamadas mutaciones dinámicas, y que consiste en un aumento en el número de repeticiones del triplete CAG por encima de 36 y hasta 180 veces.
Tras identificarse el gen huntingtin se advirtió que, incluso en las personas normales, el triplete CAG se repite de 9 a 36 veces. Pero en los pacientes con la enfermedad puede alcanzar hasta 180 repeticiones. Existe una correlación entre el número de repeticiones y la gravedad y edad de aparición de la enfermedad, siendo peor y más precoz cuanto más larga es la secuencia repetida. Además, esta secuencia repetida es inestable de una generación a otra, con tendencia mayor a aumentar el número de repeticiones cuando el progenitor afecto es el padre.
El triplete CAG codifica para el aminoácido glutamina (Q). Las personas con la forma mutante del gen huntingtin poseen las correspondientes proteínas huntingtin que contienen las secciones de poliglutamina integradas por 36 o más unidades de (Q). Pero, ¿cómo justificar que las glutaminas extra en una proteína originen la enfermedad?
3º. Teorías
1. Hipótesis de la pérdida de función.
Según esta hipótesis la serie adicional de poliglutamina destruiría la capacidad de la proteína huntingtina para desempeñar su función habitual en el cerebro.
2. Hipótesis de la ganancia o adquisición de función.
Esta postura sostiene que la mutación del gen huntingtin fabrica una forma tóxica de la proteína huntingtina. De acuerdo con dicha hipótesis, la extensa zona de poliglutamina resultante de la mutación del gen altera la forma de la proteína mutante, permitiendo que se adhiera a diversas proteínas, fundamentalmente a la huntingtina normal que, al trabarse con ella, la inutilizaría.
3. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
Otra línea de investigación se basa en la identificación de moléculas que se expresan específicamente en el cuerpo estriado y que pueden interaccionar con la huntingtina. Si esas moléculas quedan atrapadas en los agregados, podrían contribuir a la toxicidad.
Estudios realizados posteriormente centran su atención en el factor neurotrófico derivado del cerebro, el (BDNF), por la importancia decisiva que ese factor de crecimiento tiene sobre el desarrollo y supervivencia de las neuronas del cuerpo estriado tratando de establecer una conexión entre la huntingtina y el BDNF.
Las conclusiones a las que llegaron, demuestran que la proteína huntingtina normal estimula la producción de BDNF. Es decir constituye el activador o promotor del gen que codifica el BDNF. La huntingtina mutante, por el contrario no estimula el promotor BDNF.
La mutación de la enfermedad
de HUNTINGTON no solo genera agregados tóxicos letales para las células
del cerebro, sino que priva además al cerebro de la huntingtina normal
que activaría el gen del BDNF.
4º. Diagnóstico.
Existen diferentes tipos de diagnósticos en función del momento en que se realizan: Así, el diagnóstico clínico que se hace para confirmar la enfermedad en un paciente que ya presenta síntomas; el diagnóstico presintomático a individuos de riesgo por tener algún familiar afectado y que así lo soliciten y el diagnóstico prenatal y preimplantatorio en fetos y embriones en riesgo de padecer la enfermedad.
En todos los casos, en este tipo de enfermedades hereditarias conviene seguir las recomendaciones dadas por los comités internacionales.
Método:
a) Amplificación mediante la técnica de PCR (ver más
adelante) de la región del gen huntingtin (IT15) que contiene la
expansión.
b) Medida del tamaño de los alelos mediante electroforesis de los
amplificados de DNA en geles de agarosa y comparación con patrones
de peso molecular conocido.
c) Secuenciación de los productos de PCR para medir directamente
el número de repeticiones.
5º. Tratamiento.
Los fármacos en uso alivian sólo algunos síntomas, pero pueden causar serios efectos colaterales. Aunque los médicos prescriben habitualmente sedantes para controlar los movimientos involuntarios, estos producen una caída de los niveles del neurotransmisor dopamina, empeorado los síntomas depresivos.
En el ámbito del tratamiento se realizan ensayos innovadores. Para reemplazar neuronas perdidas, se proponen trasplantes de tejido fetal, o la inyección de factores neurotróficos (como el BDNF).
En el futuro, la terapia de la
enfermedad de HUNTINGTON se basará en fármacos que se opongan
a la toxicidad de la huntingtina mutante al tiempo que restauran los efectos
provechosos de la huntingtina normal.
Para saber más:
http://e-huntington.tripod.com/
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/
ency/article/000770.htm